OXALIPLATINE EG 5 mg-ml, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 50 mg

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (FA) est indiqué dans :

·         le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Duke) après résection complète de la tumeur primitive,

·         le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:

·         ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'un des excipients,

·         qui allaitent,

·         présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement (neutrophiles <2x10⁹/l et/ou plaquettes <100x10⁹/l),

·         présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

·         présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Réactions d'hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée.  Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du  platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit donner lieu à une étroite surveillance, surtout en cas d'association avec des médicaments connus pour leur toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique devra être pratiqué avant chaque administration, puis périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique Effets indésirables) au cours de la perfusion de 2 heures ou dans les heures qui ont suivi, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de 6 heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

·         dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),

·         si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),

·         si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

·         lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome d'Encéphalopathy Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie. Le SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d'épilepsie, de l'hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques (voir rubrique Effets indésirables).

L'imagerie cérébrale, préférablement l'imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR.

Nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et atteintes hématologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique Effets indésirables).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l ou plaquettes < 50 x 10⁹/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/ vomissements, de mucites/ stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et pouvoir contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x10⁹/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10⁹/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique Effets indésirables).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique Grossesse et allaitement.

Fécondité

Des effets génotoxiques ont été constatés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est recommandé aux hommes traités par oxaliplatine de ne pas procréer sous traitement et jusqu'à 6 mois après ainsi que de demander conseil en vue d'une conservation de sperme avant le traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile / acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec l'oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5 FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans ce tableau ont été définies en utilisant les critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100), rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000), très rare (< 1/10.000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Des plus amples informations sont données après le tableau.

Effets indésirables par classe de système/organe

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

** Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

¹    Très fréquent : Allergie/Réactions allergiques fréquentes, survenant principalement au cours de la perfusion, d'évolution parfois fatales (réactions allergiques fréquentes telles qu'une éruption cutanée, notamment urticaire, conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques fréquentes y compris bronchospasme, oedème de Quincke (angio-oedème), hypotension et choc anaphylactique.

²        Fièvre très fréquente, tremblements soit dus à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) soit à une réaction immunologique.

³        Réactions au site d'administration y compris douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose ont été rapportées.

L'extravasation peut entraîner une douleur locale ainsi qu'une inflammation pouvant être sévère et des complications, y compris une nécrose, notamment lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

⁴        Un syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou des anomalies histologiques en rapport avec ce type d'affection, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale, ont été rapportés. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Incidence par patient (%), par grade

Expérience après la mise sur le marché (fréquence indéterminée) :

Syndrome hémolytique et urémique.

Affections du système immunitaire :

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Affections du système nerveux :

La toxicité dose-limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités, accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'accomplissement des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est d'environ 10 %, de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après jusqu'à 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soit des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %), soit des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique Données de sécurité précliniques) ont été rapportées. Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent en général par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée, dont l'incidence est estimée entre 1 % et 2 %, se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée / impression de suffocation, sans signe objectif de détresse respiratoire (ni cyanose, ni hypoxie) ou par des laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ni sifflement). Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en l'absence de traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés, parmi lesquels : contracture de la mâchoire / spasmes musculaires / contractions musculaires involontaires / soubresauts musculaires / myoclonies, anomalies de la coordination / anomalies de la démarche / ataxie / troubles de l'équilibre, striction / pression / gêne / douleur de la gorge ou thoracique. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolément tel que : ptose, diplopie, aphonie / dysphonie / enrouement parfois décrit(e) comme une paralysie des cordes vocales, sensation linguale anormale ou dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau / douleur de la face / douleur oculaire, baisse de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques, comme la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte, ont été rapportés lors du traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Expérience après la mise sur le marché (fréquence indéterminée):

Convulsions.

Affections gastro-intestinales:

Incidence par patient (%), par grade

Une prophylaxie et/ou un traitement avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être causées par une diarrhée/des vomissements sévères, en particulier lors de l'association de l'oxaliplatine avec du 5-fluorouracil (5-FU) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas isolés de pancréatite on été rapportés.

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte.

Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant un traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5FU), aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5FU) n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les 2 semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les 2 semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines - c'est-à-dire avant le 5-fluorouracile.

L'oxaliplatine est administré en perfusion IV de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml qui correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m² d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue.

Pour le traitement répété toutes les deux semaines, un schéma comportant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations à risque

·         Insuffisant rénal

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l'oxaliplatine est de 85 mg/m².(voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

·         Insuffisant hépatique

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.

Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

·         Sujet âgé

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez des patients de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement spécifique de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

·         Pédiatrie

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml au minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse centrale, soit par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures, et toujours préalablement au 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution pour perfusion (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

4 ans.

Solution reconstituée dans le flacon d'origine :

Du point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Solution pour perfusion :

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination, l'oxaliplatine peut être co-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.

·         NE PAS associer à des médicaments ou des solutions alcalins (notamment, le 5-fluorouracile, le trométamol et les produits à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient). Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

·         NE PAS reconstituer ou diluer avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorures (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

·         NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique (AF).

·         NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite conformément aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques.

L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

     
      La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec des sets d'administration types à base de PVC.

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être escomptée. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.

Classe pharmacothérapeutique: composants du platine, code ATC: L01XA03.

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2 di-aminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le cis-[oxalato(trans-l-1,2-DACH)platine].

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différents modèles résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Bien que le mécanisme d'action de l'oxaliplatine ne soit pas totalement élucidé, des études montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts à la fois intra et inter-brins, entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, ce qui aboutit à des effets cytotoxiques et antitumoraux.

Chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, l'efficacité de l'oxaliplatine (85 mg/m² répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile / acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques :

·         en traitement de 1^ère ligne, dans une étude de phase III comparative en 2 bras (de Gramont, A et al., 2000), 420 patients ont été randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, n = 210),

·         chez les patients prétraités, dans une étude de phase III comparative à 3 bras (Rothenberg, ML et al., 2003) 821 patients réfractaires à l'association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 275), l'oxaliplatine en monothérapie (n = 275) et l'association oxaliplatine/ 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 271),

·         enfin, dans une étude non contrôlée de phase II (André, T et al., 1999), les patients, réfractaires au 5-FU/AF seul, étaient traités par l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, n = 57).

Les deux études cliniques randomisées, en 1^ère ligne (de Gramont, A et al.) et chez les patients prétraités (Rothenberg ML et al.), ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS) / temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul. Dans l'étude de Rothenberg et al., chez des patients prétraités réfractaires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n'a pas été statistiquement significative entre l'association oxaliplatine/ 5-FU/AF et le 5-FU/AF.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*S.O.: Sans objet

Médiane de survie sans progression (PFS) / médiane de temps jusqu'à progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

*S.O.: Sans objet

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*S.O.: Sans objet

Chez les patients prétraités (Rothenberg, ML et al., 2003) initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine et 5-FU/AF par rapport à ceux traités par 5-FU/ AF seul (27,7 % vs 14,6 %; p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (de Gramont, A et al., 2000), il n'a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient en général meilleurs dans le groupe témoin concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées / vomissements.

Dans le cadre du traitement adjuvant lors de l'étude comparative de phase III MOSAIC, 2246 patients (899 stade II / B2 de Duke et 1347 stade III / C de Duke) étaient randomisés après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 1123 (B2 / C = 448 / 675) et l'association oxaliplatine avec le 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 1123 (B2 / C) = 451 / 672).

MOSAIC - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur la population globale

*suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

L'étude a démontré un avantage significatif global en termes de survie sans maladie à 3 ans avec l'oxaliplatine associé au 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2).

MOSAIC - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* selon les stades de la maladie

*suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT) :

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83,8 % dans le bras LV5FU2. Ceci se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (Risque relatif = 0,90). Les chiffres sont de 92,2 % versus 92,4 % dans le sous-groupe du stade II (B2 de Duke) (Risque relatif = 1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans le sous-groupe du stade III (C de Duke) (Risque relatif = 0.87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de ou de 130 mg/ m²  toutes les 3 semaines

Valeurs moyennes AUC_0-48 et C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes AUC, Vss, CL, et CL_R0-48 calculées sur le cycle 1.

ValeursC_finale, C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t_1/2α, t_1/2β, t_1/2γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites sont considérés comme résultant d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle di-aminocyclohexane (DACH) médié par le cytochrome P₄₅₀ n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez les patients; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et à des temps plus tardifs, un certain nombre de métabolites inactivés, ont été identifiés dans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures qui suivent l'administration.

Au 5^e jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et < 3 % dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9, 95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40, 9 à 241 ± 36,1. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudiée chez des patients ayant des degrés variables d'insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n = 11)  et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l'Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la  CL  et  du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratios  par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l'AUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d'une insuffisance rénale légère à modérée et d'une insuffisance rénale sévère.

L'élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La  CL totale du PUF du platine  a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF  du platine a donc été réduite  respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57%  pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets de l'oxaliplatine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, le traitement par l'oxaliplatine, dans la mesure où il entraîne une majoration du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, de même que d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Des troubles visuels, notamment une perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) peuvent affecter l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront par conséquent être avertis de l'effet éventuel de ces événements sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le coeur. Les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres platines et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme, à l'exception des effets produits au niveau du coeur. Les effets sur le coeur, comprenant des anomalies électro-physiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez le chien, mais aussi parce que des doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na⁺ voltage-dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur les cellules de mammifères et a montré une toxicité embryofoetale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

·         NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

·         NE JAMAIS administrer non dilué.

·         Seule une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

·         NE JAMAIS administrer par voie extravasculaire.

·         NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

·         NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion. NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique (AF) contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (AF) (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le site d'injection.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile (5-FU)

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU). Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et administrer ensuite le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour une information supplémentaire sur les médicaments associés à l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite conformément aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir ci-après).

Reconstitution de la solution

·         L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

·         Pour un flacon de 50 mg: ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

·         Pour un flacon de 100 mg: ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

·         Pour un flacon de 150 mg: ajouter 30 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Dilution pour perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml, fourchette de concentration pour laquelle la stabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir chapitre « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec des sets d'administration types à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile (5-FU), la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile (5-FU).

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Poudre blanche à blanc cassé.

Flacon en verre incolore (type I) avec bouchon en caoutchouc butyle, anneau de scellage en aluminium et capsule plastique détachable.

Boîte de 1 flacon contenant 50 mg d'oxaliplatine.